Investigadores de la Fundación para la Lucha contra Enfermedades
Neurológicas de la Infancia (FLENI), del Instituto de Biología y
Medicina Experimental (IBYME, CONICET-FIBYME), del Hospital de Clínicas
de la Universidad de Buenos Aires y de la Universidad de Harvard,
identificaron por primera vez los mecanismos que median la interacción
entre la melatonina y las células del sistema inmune que están
involucradas en esta patología, que según la Organización Mundial de la
Salud afecta en el continente americano a 8'3/100.000 habitantes.
Después de cinco años de investigación y con la participación de 139
pacientes, describieron los mecanismos a través de los cuales las
concentraciones en sangre de melatonina están relacionadas con la
ocurrencia de brotes de Esclerosis Múltiple (EM). El trabajo fue
publicado en la revista científica Cell.
“Un brote es la exacerbación de un síntoma previo o la aparición de
un nuevo síntoma, que dure más de 48 horas y que esté separado al menos
30 días del último episodio”, explica Jorge Correale, jefe del Servicio
de Neuroinmunología del FLENI y coordinador del trabajo.
En la EM algunas células del sistema inmune atacan a las vainas de
mielina de protegen a los axones de las neuronas. Si bien aún no se
conocen en profundidad los factores que conducen al desencadenamiento de
esta enfermedad, se sabe que la dieta, el tabaquismo, el consumo de
sal, el déficit de vitamina D y virales son factores que predisponen a
los brotes.
La hipótesis apareció cuando los autores, durante una revisión de
historias clínicas, notaron que en otoño e invierno disminuía la
frecuencia en la aparición de los brotes. En un principio pensaron que
estaba relacionado con las concentraciones de vitamina D, pero la
evidencia terminó demostrando que no.
“En ese punto nos encontramos con una paradoja estacional. Sabíamos,
por estudios anteriores, que la vitamina D protege contra la
enfermedad”, explica Mauricio Farez, también investigador en el FLENI.
Pero si así fuera, justamente en primavera y verano – cuando más
vitamina D se produce, ya que su síntesis está relacionada con la
exposición a la luz solar – debería haber un menor registro de brotes.
Sin embargo era justamente al revés: en las temporadas más cálidas los
pacientes registraban una mayor incidencia.
Fue así que se abocaron a buscar otro mediador que permita explicar
la estacionalidad de los brotes y se toparon con la melatonina.
Analizaron sus concentraciones en 139 pacientes y encontraron que
durante esa misma época los niveles plasmáticos eran mayores que durante
el resto del año.
“El fenómeno de que los niveles de melatonina eran mayores en
invierno y menores en verano, y que los brotes se comportaban de manera
inversa fue el punto de partida que impulsó el trabajo”, dice Gabriel
Rabinovich, investigador superior del CONICET en el Instituto de
Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-FIBYME).
En este estudio el equipo de Rabinovich, del cual fue clave la
participación del becario doctoral del CONICET Santiago Méndez Huergo,
trabajó junto con los profesionales del FLENI realizando los estudios en
modelos de trabajo animales que reproducen los síntomas de EM.
“Notamos que la melatonina tenia un rol protectivo en el modelo en
ratón de Esclerosis Múltiple, y lo vimos reflejado en la sintomatología
de los animales”, cuenta Méndez Huergo y agrega: “Luego corroboramos que
lo visto en ratones era extrapolable, en parte, a humanos”.
Melatonina, el gran actor de este engranaje
Farez explica que en esta historia intervienen dos subgrupos de
linfocitos – células del sistema inmune – que tienen acciones
contrapuestas: los linfocitos Th17, que ‘atacan’ a las vainas de
mielina, y los linfocitos Tr1, que ‘mantienen a raya’ a los Th17. En los
primeros la molécula que media sus acciones es la Interleuquina 17
(IL-17) y en los segundos es la Interleuquina 10 (IL-10).
En pacientes con EM se observa que en general los linfocitos
reguladores (por ejemplo Tr1) tienen menor capacidad de controlar a los
linfocitos Th17, que atacan las vainas de mielina. Esto eventualmente
genera las lesiones que se ven en las resonancias y los brotes clínicos
que padecen estos pacientes.
Un mecanismo descubierto por los investigadores está en los
receptores para melatonina. Uno de ellos está en la membrana plasmática y
el segundo se ubica dentro de la célula. En los linfocitos Th17 la
melatonina se une al receptor de membrana y en los linfocitos Tr1 se une
tanto al de membrana como al receptor intracelular. En ambos casos
desencadena una reacción intracelular que termina con la modificación
del reloj molecular de la célula, que es el que indica – a grandes
rasgos – en qué momento del día está el individuo.
¿El resultado? Los ratones tratados con melatonina no sólo dormían
mejor, sino que además presentaban menor cantidad de brotes: tenían
cerca de la mitad de la población de linfocitos Th17 y el doble de los
Tr1. “Hallamos los primeros indicios de que su mecanismo de acción era
tanto a través de la supresión de las células patogénicas Th17 como de
la promoción de las células protectoras regulatorias Tr1”, agrega
Rabinovich.
La clave del trabajo reside en la identificación no sólo del efecto
diferenciado de la melatonina sobre los diferentes receptores de los dos
tipos celulares – Th17 y Tr1 – sino en la identificación de los
mecanismos que median este proceso.
“Vimos que la interacción melatonina-receptores actúa en la vía de
diferenciación hacia este tipo de células. Es decir, partiendo de una
célula más indiferenciada, como son los linfocitos T vírgenes – quienes
al activarse y según el entorno y las señales que reciban se
diferenciarán hacia un tipo celular u otro – la presencia de melatonina
en ese microambiente inhibe las señales que llevan a ese linfocito T
virgen a diferenciarse a un linfocito Th17, y a su vez promueve las
señales que lo llevan a Tr1”, describe Méndez Huergo.
A pesar de los resultados obtenidos, los investigadores son cautos a
la hora de pensar en un tratamiento basado en el uso de melatonina para
el tratamiento de la esclerosis múltiple. Si bien en animales de
experimentación el efecto fue positivo, es largo el camino para llegar
efectivamente a un tratamiento para pacientes con EM.
Fuente: dicyt.com
