Estudio geneticó reveló mecanismo en la obesidad

Desde 2007, los investigadores saben que un gen llamado FTO está relacionado con la obesidad, pero no sabían cómo y no podían relacionarlo con el apetito u otros factores conocidos. Ahora experimentos muestran que la versión defectuosa del gen causa que la energía de la comida se almacene en lugar de quemarse. Alteraciones genéticas en ratones y en células humanas en laboratorio indican que esto puede revertirse, lo que ofrece la esperanza de que se pueda desarrollar un medicamento u otro tratamiento para que haga lo mismo en las personas. El estudio fue dirigido por científicos en MIT y la Universidad Harvard, y fue publicado en por la revista New England Journal of Medicine. 
 

El descubrimiento desafía la noción de que "cuando la gente engorda era básicamente por decisión propia porque optaban por comer mucho o no hacer ejercicio", dijo la líder del estudio, Melina Claussnitzer, una especialista en genética del centro médico Beth Israel Deaconess, afiliado a Harvard. "Por primera vez, la genética reveló un mecanismo en la obesidad del que no se sospechaba antes y ofrece una tercera explicación o factor involucrado".

Expertos independientes elogiaron el descubrimiento. "Es algo muy importante", dijo el doctor Clifford Rosen, científico en Instituto de Investigación del Centro Médico de Maine y coeditor en la publicación médica. 

"Mucha gente cree que la obesidad epidémica solo trata sobre comer demasiado", pero nuestras células adiposas desempeñan un papel en la forma en que se utiliza la comida, señaló. Con este descubrimiento, "ahora existe un sendero para fármacos que puedan hacer que esas células adiposas trabajen de una manera distinta".

Ya existen en el mercado varios medicamentos contra la obesidad, pero son utilizados generalmente para pérdida de peso a corto plazo y están enfocados en el cerebro y como inhibidores del apetito; no atacan directamente al metabolismo.

Los investigadores no saben cuánto tiempo pasará antes de que esté disponible un nuevo fármaco con base en los nuevos hallazgos. Pero es poco probable que sea una pastilla mágica que les permita a las personas comer todo lo que quieran sin subir de peso. Y atacar la grasa podría afectar otras funciones, así que cualquier tratamiento necesitaría de rigurosas pruebas para comprobar su eficacia y seguridad.

La falla genética no explica todo tipo de obesidades. Se encontró en el 44% de los europeos, pero solo 5% de los negros, así que evidentemente hay otros genes trabajando, y la alimentación y el ejercicio siguen siendo factores importantes.

Tener dicha falla genética no significa que uno será obeso, pero podría estar predispuesto a ello. Las personas con dos copias defectuosas del gen (por parte de padre y madre) pesan, en promedio, 7 libras (3 kilogramos) más que aquellas que no tienen la irregularidad genética. Pero hubo quienes evidentemente son mucho más pesados, e incluso 7 libras pueden ser la diferencia entre tener o no un peso saludable, comentó Manolis Kellis, profesor en el MIT.

Él y Claussnitzer buscan una patente relacionada al estudio. Fue realizado con personas en Europa, incluidos Suecia y Noruega, y con fondos del Centro de Investigación Alemana para la Salud Ambiental y demás colaboradores, incluyendo los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos (NIH por sus siglas en inglés). 

Fuente: Televisa Noticias.

Identifican los primeros genes relacionados con el prolapso de la válvula mitral

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Un trabajo dirigido por el Massachussets General Hospital, en el que también participan investigadores españoles de diversos centros de investigación en España, ha identificado el primer gen implicado en el prolapso de la válvula mitral, condición cardíaca que afecta a alrededor de un 2.5 por ciento de la población.

El prolapso mitral se produce cuando la válvula mitral, localizada entre dos de las cavidades del corazón, el ventrículo y aurícula izquierdos, y encargada de evitar e reflujo de sangre desde dicho ventrículo a la aurícula, no cierra correctamente. Como consecuencia, parte de la sangre puede retornar al ventrículo izquierdo en lo que se conoce como regurgitación. En la mayoría de los casos, esta condición no supone un riesgo vital, y no requiere tratamiento. Sin embargo, los pacientes con casos graves pueden desarrollar arritmia, fallo cardiaco o infecciones en el corazón.

Regurgitación de la válvula mitral. Imagen: Blausen.com 

Mediante el análisis del genoma de diversos pacientes afectados una misma familia con prolapso mitral, los investigadores identificaron una mutación en heterocigosis (esto es, en una de las dos copias del gen) en la región codificante del gen DCHS1 (dachsous cadherin-related 1) como responsable de la condición cardiaca. Dicha mutación segregaba perfectamente con el resto de miembros afectados de la familia, mientras que se encontraba ausente en los no afectados.

Las predicciones informáticas indicaban que la mutación encontrada en DCHS1 alteraba la función de la proteína. Con el objetivo de comprobarlo in vivo, los investigadores evaluaron sus efectos en el desarrollo del pez cebra. La inactivación del gen equivalente a DCHS1 en pez cebra dio lugar a la formación de defectos en el corazón en el lugar correspondiente a la válvula mitral. Además, estos defectos, que podían ser rescatados mediante la introducción del gen humano DCHS1 intacto, permanecían cuando lo que se introducía eran copias del gen DCHS1 con la mutación detectadas en los pacientes con prolapso mitral.

Posteriormente, identificaron mutaciones en el mismo gen en otras dos familias independientes con prolapso mitral.

Por último, el análisis de la función del gen tanto en células intersticiales de la válvula mitral de uno de los pacientes, como en ratones deficientes para Dchs1, reveló que, en ausencia de actividad completa del gen DCHS1 se producen alteraciones en la migración celular y formación de la válvula mitral, confirmando así, el papel del gen en el desarrollo del prolapso mitral.

El prolapso de la válvula mitral puede presentarse de forma aislada (no sindrómica) o asociada a otras condiciones, como por ejemplo el síndrome de Marfan. Este hecho, unido a su complejo patrón de herencia y factores condicionantes como una penetrancia dependiente del sexo o la edad, ha dificultado su caracterización nivel molecular. La identificación del primer gen implicado en el prolapso de la válvula mitral constituye uno de los primeros pasos hacia la determinación de las causas moleculares y biológicas de esta condición rara que afecta a una de cada 40 personas. Y también hacia un mejor manejo de los pacientes afectados.

“Estos resultados pueden enseñarnos cómo prevenir la manifestación de esta enfermedad congénita en las personas que heredan formas mutadas del gen,” indica Robert Levine, profesor de medicina en la Universidad de Harvard y codirector del trabajo. “Entender cómo los defectos en el gen provocan errores en la formación temprana de la válvula puede señalar hacia formas en las que prevenir la progresión de esta condición para mantener la válvula y el corazón sanos, y ayudar a evitar complicaciones en el paciente.” El investigador añade que el descubrimiento no hubiera sido posible sin la la cooperación de múltiples disciplinas y equipos – desde cardiología clínica y diagnóstico por ultrasonidos a genética clásica, rastreo de mutaciones potenciales en pez cebra y estudios funcionales en modelos de ratón.

Tras la publicación del estudio donde se identificaba al gen DCHS1 como primer implicado en el prolapso de la válvula mitral, otro trabajo internacional, también con participación española, ha identificado 6 regiones cromosómicas asociadas al riesgo a la condición. En este caso, los investigadores llevaron a cabo un metaanálisis de estudios de asociación del genoma completo para el prolapso mitral y realizaron análisis funcional de los genes candidatos identificados en los modelos animales de pez cebra o ratón. Así, encontraron evidencias de la implicación de los genes LMCD1 (LIM and cysteine-rich domains 1) y TNS1 (tensin 1) en la condición. Curiosamente, entre las regiones identificadas no se encuentra la que corresponde al gen DCHS1, lo que no hace más que reforzar la idea de que el prolapso de la válvula mitral presenta heterogeneidad genética, y puede producirse debido a causas genéticas diferentes.

Referencias:

Durst R, et al. Mutations in DCHS1 cause mitral valve prolapse. Nature. 2015 Aug 10. doi: 10.1038/nature14670.

Dina C, et al. Genetic association analyses highlight biological pathways underlying mitral valve prolapse. Nat Genet. 2015 Aug 24. doi: 10.1038/ng.3383.

Fuente: Revista Genética Médica.

Un único gen permite convertir células cancerígenas en tejido sano

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En la actuación sobre un solo gen podría estar la clave para un tratamiento contra el cáncer que desbancaría a métodos actuales como la quimioterapia, muy criticada por sus efectos secundarios sobre el organismo. Eso es lo que se desprende de un estudio realizado por un equipo de investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) de Nueva York con grupos de ratones en el laboratorio, y que publica la revista Cell. Con la activación de un único gen supresor tumoral, estos científicos han podido frenar, hacer retroceder y finalmente eliminar por completo una variedad de cáncer de colon que padecían los ratones.

Primeras pruebas en ratones

La primera particularidad de este estudio fue la enfermedad tratada en los ratones. En la mayoría de modelos animales, los investigadores trabajan con variedades de cáncer colorrectal que producen tumores en el intestino delgado, pero en este caso la enfermedad se extendió hasta el colon, de manera similar a como sucede con los pacientes humanos.

A partir de ahí, el tratamiento se centró en un único gen, el llamado APC (Adenomatous Polyposis Coli), del que se sospecha hace tiempo que es una de las causas de la aparición del cáncer de colon, así como de la poliposis adenomatosa familiar.

Las mutaciones esporádicas en este gen, que causan variedades tumorales no hereditarias, están presentes en la mayoría de tipos de cáncer de colon, si bien se desconocía su papel en fases posteriores de la enfermedad.

Para inducir la enfermedad a los ratones, los investigadores bloquearon el gen APC. De esta manera, se activaron las vías de señalización WNT, cuyas mutaciones se cree tienen un papel importante en el desarrollo de distintos tipos de cáncer, algo que se demostró en este caso.

Cuando el gen APC fue reactivado, la actividad de las vías volvió a niveles normales, lo que llevó a la supresión de las células tumorales y el retorno de las funciones habituales de las células intestinales.

Los efectos de la reactivación del APC no se detuvieron ahí. Después de frenarse el desarrollo de los tumores, estos empezaron a retroceder o reintegrarse en el tejido normal. A las dos semanas, el proceso se había completado, y después de un seguimiento de seis meses los investigadores concluyeron que no quedaban más signos de la enfermedad en los organismos.

Potenciales aplicaciones

A pesar de los resultados tan positivos en el tratamiento, aún queda por comprobar los efectos que tendría este en seres humanos. En la mente de los investigadores está el sustituir las terapias que se vienen utilizando hasta ahora, pues “los tratamientos para cáncer de colon implican quimioterapias que son tóxicas y bastante poco efectivas”, según afirma Scott Lowe, uno de los autores del estudio.

El problema al que se enfrentan es que el tratamiento sobre el gen APC solo resulta válido para el cáncer de colon, pues las mutaciones en el gen no afectan a la enfermedad cuando se localiza en otras partes del cuerpo.

Para Lukas Dow, participante del estudio e investigador de la Facultad de Medicina Weill Cornell de la Universidad de Cornell en Nueva York, esto no supone un gran problema, ya que la investigación abre nuevas vías de estudio. “Si podemos descubrir qué tipos de mutaciones y cambios son clave en el desarrollo de tumores”, afirma, “estaremos preparados para desarrollar los tratamientos más adecuados para cada tipo concreto de cáncer”.

De momento, esta terapia ha logrado evitar la actividad genética descontrolada que suele aparecer cuando se pretende revertir la función de células tumorales, con lo que el tratamiento del cáncer de colon, el segundo más mortal a día de hoy (con 700.000 muertes al año), presenta un horizonte esperanzador.

Los autores del estudio ya investigan la manera de usar este método para tratar procesos de metástasis, y para extender estas buenas expectativas a las terapias de otras variedades de cáncer. 

Referencia:

Lukas E. Dow, Kevin P. O’Rourke, Janelle Simon, Darjus F. Tschaharganeh, Johan H. van Es, Hans Clevers, Scott W. Lowe. Apc Restoration Promotes Cellular Differentiation and Reestablishes Crypt Homeostasis in Colorectal Cancer. Cell (2015). DOI: 10.1016/j.cell.2015.05.033.

Fuente: Tendencias 21 / Jorge Lázaro