El creciente número de personas afectadas (más de 600 millones en todo
el mundo), así como su influencia sobre diversas patologías humanas como
las enfermedades cardiovasculares, la diabetes de tipo 2, algunos
trastornos del aparato locomotor y ciertos tipos de cáncer, han
convertido a la obesidad en uno de los principales problemas de salud a
nivel mundial. De los diferentes estudios de asociación realizados hasta la fecha,
la región genómica FTO es la que presenta una mayor relación con el
riesgo a la obesidad. Sin embargo, cómo puede la variación genética en
esta región conferir vulnerabilidad a la obesidad, era una cuestión
todavía no resuelta.
Definida como una acumulación excesiva de grasa en el cuerpo,
perjudicial para la salud, la obesidad se suele considerar como un
desequilibrio energético entre la cantidad de calorías consumidas y las
gastadas. Así, la alimentación y la realización de actividad física
tienen un papel crucial en su desarrollo. Un reciente estudio, dirigido
por el Massachussets Institute of Techonology y la Universidad de Harvard acaba de introducir un nuevo elemento en la ecuación: la genética de cada individuo.
A través de análisis epigenómico de 127 tipos de células humanas, los
investigadores encontraron evidencias de que el tipo celular más
afectado por la variación genética en el locus FTO son los progenitores
de los adipocitos, las células en las que se almacenan las grasas.
Además identificaron un interruptor genético en la región que regula los
genes IRX3 y IRX5. Al comparar células con las diferentes variantes
genéticas, el equipo encontró que en las células progenitoras de los
adipocitos la variante de riesgo activa dicho interruptor- que
normalmente está apagado – y éste a su vez activa los genes IRX3 e IRX5.
De este modo durante la diferenciación de los adipocitos, las células
que contienen la variante genética de riesgo duplican su expresión de
los genes IRX3 e IRX5.
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| Tejido adiposo. Blausen.com staff. |
El equipo determinó que IRX3 e IRX5 intervienen en
la termogénesis, proceso por el que los adipocitos disipan la energía en
forma de calor, en lugar de acumularla como grasa. Así, en las células
con la variante de riesgo, los adipocitos experimentan una transición
desde las células capaces de disipar la energía a células que acumulan
energía, lo que lleva a la obesidad.
“Los primeros estudios sobre la termogénesis estaban enfocados en el
tejido graso marrón, que juega un papel principal en ratón, pero es
virtualmente no existente en los humanos adultos,” indica Melina
Claussnitzer primer autor del trabajo. “Esta nueva ruta controla la
termogénesis en las más abundantes reservas del tejido adiposo blanco, y
su asociación genética con la obesidad indica que afecta el equilibrio
global de energía en humanos.”
Los investigadores comprobaron, en las células de un paciente, que la
edición del genoma para sustituir la variante de riesgo por la de no
riesgo volvía a inactivar el interruptor genético, restaurando la
represión de IRX3 e IRX5 de forma que volvía a
activarse el programa de expresión de genes relacionados con la
disipación de energía y se restauraba la termogénesis.
Además, observaron que tanto en células humanas como en ratón se
podían revertir los efectos de la variante genética actuando sobre la
expresión de IRX3 o IRX5. “Manipulando la nueva ruta,
pudimos cambiar los programas de almacenamiento y disipación de energía a
nivel celular y a nivel del organismo completo, proporcionando nueva
esperanza para la cura contra la obesidad,” ha manifestado Manolis
Kellis director del trabajo.
Los resultados del trabajo suponen, en primer lugar, un cambio
importante en la forma de abordar la obesidad, ya que gran parte de los
estudios previos consideraban que la acción de la variante de riesgo en
FTO tendría lugar sobre los circuitos nervioso que controlan el apetito,
y sin embargo, su impacto sobre los progenitores de los adipocitos
indica la existencia de rutas independientes de las cerebrales. Además,
proporcionan nuevas vías de acción terapéutica para el tratamiento de la
obesidad. “Saber la variante causal implicada en la asociación a la
obesidad podría permitir la edición del genoma en las células somáticas
como una vía terapéutica para los individuos portadores del alelo de
riesgo,” indica Kellis. “Pero lo que es más importante, los circuitos
celulares descubiertos podrían permitirnos regular un interruptor
metabólico maestro en los individuos en riesgo o sin él para
contrarrestar contribuciones a la obesidad ambientales, de estilo de
vida o genéticas.”
Referencia: Claussnitzer M, et al. FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans. N Engl J Med. 2015 Sep 3;373(10):895-907. doi: 10.1056/NEJMoa1502214.
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