viernes, 18 de septiembre de 2015

Genética y susceptibilidad a la obesidad



El creciente número de personas afectadas (más de 600 millones en todo el mundo), así como su influencia sobre diversas patologías humanas como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes de tipo 2, algunos trastornos del aparato locomotor y ciertos tipos de cáncer, han convertido a la obesidad en uno de los principales problemas de salud a nivel mundial. De los diferentes estudios de asociación realizados hasta la fecha, la región genómica FTO es la que presenta una mayor relación con el riesgo a la obesidad. Sin embargo, cómo puede la variación genética en esta región conferir vulnerabilidad a la obesidad, era una cuestión todavía no resuelta.

Definida como una acumulación excesiva de grasa en el cuerpo, perjudicial para la salud, la obesidad se suele considerar como un desequilibrio energético entre la cantidad de calorías consumidas y las gastadas. Así, la alimentación y la realización de actividad física tienen un papel crucial en su desarrollo. Un reciente estudio, dirigido por el Massachussets Institute of Techonology y la Universidad de Harvard acaba de introducir un nuevo elemento en la ecuación: la genética de cada individuo.

A través de análisis epigenómico de 127 tipos de células humanas, los investigadores encontraron evidencias de que el tipo celular más afectado por la variación genética en el locus FTO son los progenitores de los adipocitos, las células en las que se almacenan las grasas. Además identificaron un interruptor genético en la región que regula los genes IRX3 y IRX5. Al comparar células con las diferentes variantes genéticas, el equipo encontró que en las células progenitoras de los adipocitos la variante de riesgo activa dicho interruptor- que normalmente está apagado – y éste a su vez activa los genes IRX3 e IRX5. De este modo durante la diferenciación de los adipocitos, las células que contienen la variante genética de riesgo duplican su expresión de los genes IRX3 e IRX5.

Tejido adiposo. Blausen.com staff. "Blausen gallery 2014". Wikiversity Journal of Medicine. DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 20018762.
Tejido adiposo. Blausen.com staff.

El equipo determinó que IRX3 e IRX5 intervienen en la termogénesis, proceso por el que los adipocitos disipan la energía en forma de calor, en lugar de acumularla como grasa. Así, en las células con la variante de riesgo, los adipocitos experimentan una transición desde las células capaces de disipar la energía a células que acumulan energía, lo que lleva a la obesidad.

“Los primeros estudios sobre la termogénesis estaban enfocados en el tejido graso marrón, que juega un papel principal en ratón, pero es virtualmente no existente en los humanos adultos,” indica Melina Claussnitzer primer autor del trabajo. “Esta nueva ruta controla la termogénesis en las más abundantes reservas del tejido adiposo blanco, y su asociación genética con la obesidad indica que afecta el equilibrio global de energía en humanos.”

Los investigadores comprobaron, en las células de un paciente, que la edición del genoma para sustituir la variante de riesgo por la de no riesgo volvía a inactivar el interruptor genético, restaurando la represión de IRX3 e IRX5 de forma que volvía a activarse el programa de expresión de genes relacionados con la disipación de energía y se restauraba la termogénesis.

Además, observaron que tanto en células humanas como en ratón se podían revertir los efectos de la variante genética actuando sobre la expresión de IRX3 o IRX5. “Manipulando la nueva ruta, pudimos cambiar los programas de almacenamiento y disipación de energía a nivel celular y a nivel del organismo completo, proporcionando nueva esperanza para la cura contra la obesidad,” ha manifestado Manolis Kellis director del trabajo.

Los resultados del trabajo suponen, en primer lugar, un cambio importante en la forma de abordar la obesidad, ya que gran parte de los estudios previos consideraban que la acción de la variante de riesgo en FTO tendría lugar sobre los circuitos nervioso que controlan el apetito, y sin embargo, su impacto sobre los progenitores de los adipocitos indica la existencia de rutas independientes de las cerebrales. Además, proporcionan nuevas vías de acción terapéutica para el tratamiento de la obesidad. “Saber la variante causal implicada en la asociación a la obesidad podría permitir la edición del genoma en las células somáticas como una vía terapéutica para los individuos portadores del alelo de riesgo,” indica Kellis. “Pero lo que es más importante, los circuitos celulares descubiertos podrían permitirnos regular un interruptor metabólico maestro en los individuos en riesgo o sin él para contrarrestar contribuciones a la obesidad ambientales, de estilo de vida o genéticas.”

Referencia: Claussnitzer M, et al. FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans. N Engl J Med. 2015 Sep 3;373(10):895-907. doi: 10.1056/NEJMoa1502214.
Fuente: Genética Médica News


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